申報問題：藥包材藥用輔料關聯審評部分解答

在CAR-T細胞產品的原材料和輔料通常都要考慮哪些因素？

     生(sheng)產CAR-T細胞(bao)產品的(de)(de)原(yuan)材料(liao)是(shi)指生(sheng)產過程中所用的(de)(de)所有生(sheng)物原(yuan)材料(liao)和化學原(yuan)材料(liao)，它們不(bu)是(shi)CAR-T細胞(bao)產品的(de)(de)目標組成(cheng)成(cheng)份，如培養基、PBMC分離試劑、T細胞分選試劑、激活劑、細胞因子(如IL-2、IL-7及IL-15)、血清或血清替代物等。而CAR-T細胞產(chan)品(pin)(pin)的輔料是(shi)指其產(chan)品(pin)(pin)配(pei)方中所使用(yong)的輔助材料，是(shi)其細胞產(chan)品(pin)(pin)中的成份(fen)，如人血白蛋白、人血小板提取物、凍存液(如DMSO)等。

     一個完整CAR-T細胞產品的制備過程包括基因載體物質的制備及CAR-T細胞終產品的制備兩個大的生產環節，同時，載體物質的制備又包括質粒載體制備和/或病毒載體制備工藝過程，因此，在考慮選擇原材料時，不僅要考慮CAR-T細胞產品制備過程中所用的原材料，也要考慮基因載體物質制備過程中所用的原材料(不包括生產的起始原材料，如細胞基質和菌毒種)，如細菌及細菌培養基、牛血清、添加因子、轉染試劑(如鈣轉試劑、PEI、Lipo2000等)以及核酸酶等等。如果在CAR-T細胞產品生產過程中還使用了自制的試劑和材料，還要考慮制備這些自制試劑中的原材料。

     在早期的(de)(de)(de)基礎研(yan)究時(shi)，研(yan)究者對(dui)原材料及輔料的(de)(de)(de)關注(zhu)可能不足，但由(you)于原材料和輔料對(dui)產(chan)品(pin)(pin)的(de)(de)(de)質量(liang)及安全性均有重要(yao)影響，因(yin)此，一旦(dan)準備進入產(chan)品(pin)(pin)開(kai)發階段，研(yan)發人員(yuan)就要(yao)盡早開(kai)展(zhan)原材料及輔料的(de)(de)(de)評估(gu)及篩選，而(er)且在臨床過程中要(yao)進一步(bu)開(kai)展(zhan)相關的(de)(de)(de)研(yan)究，在確(que)證性臨床前應完成充分(fen)的(de)(de)(de)質量(liang)評估(gu)工作。

輔料是美國生產的，沒有在國注冊過，具體該如何操作？提交什

么材料？多久可以獲得批文？

     答：按照(zhao)《總局(ju)關(guan)于藥(yao)(yao)(yao)包材藥(yao)(yao)(yao)用(yong)輔(fu)(fu)(fu)料(liao)(liao)與藥(yao)(yao)(yao)品關(guan)聯審評(ping)審批有關(guan)事項(xiang)的(de)公告(gao)》（以下簡稱“公告(gao)”）（2016年第(di)(di)134號）中(zhong)第(di)(di)二條規(gui)(gui)(gui)定(ding)，在藥(yao)(yao)(yao)品注冊申(shen)(shen)請(qing)時對藥(yao)(yao)(yao)包材、藥(yao)(yao)(yao)用(yong)輔(fu)(fu)(fu)料(liao)(liao)實行(xing)(xing)關(guan)聯審評(ping)審批。也(ye)就(jiu)是說，國家總局(ju)不再單(dan)獨受理藥(yao)(yao)(yao)用(yong)輔(fu)(fu)(fu)料(liao)(liao)的(de)申(shen)(shen)報(bao)(bao)，只(zhi)有使用(yong)該藥(yao)(yao)(yao)用(yong)輔(fu)(fu)(fu)料(liao)(liao)的(de)藥(yao)(yao)(yao)品進行(xing)(xing)注冊申(shen)(shen)報(bao)(bao)時，按照(zhao)“公告(gao)”中(zhong)規(gui)(gui)(gui)定(ding)的(de)實施(shi)關(guan)聯審評(ping)的(de)藥(yao)(yao)(yao)用(yong)輔(fu)(fu)(fu)料(liao)(liao)圍進行(xing)(xing)審評(ping)審批，對于境上(shang)市或(huo)未上(shang)市制劑使用(yong)的(de)藥(yao)(yao)(yao)用(yong)輔(fu)(fu)(fu)料(liao)(liao)，未獲得批準(zhun)證(zheng)明文件或(huo)核準(zhun)編(bian)號的(de)，應按照(zhao)“公告(gao)”第(di)(di)三(san)條規(gui)(gui)(gui)定(ding)，對于符合申(shen)(shen)報(bao)(bao)要求的(de)藥(yao)(yao)(yao)用(yong)輔(fu)(fu)(fu)料(liao)(liao)，應按總局(ju)發布的(de)“藥(yao)(yao)(yao)包材及藥(yao)(yao)(yao)用(yong)輔(fu)(fu)(fu)料(liao)(liao)申(shen)(shen)報(bao)(bao)資料(liao)(liao)要求”進行(xing)(xing)資料(liao)(liao)填報(bao)(bao)，并按“公告(gao)”中(zhong)藥(yao)(yao)(yao)包材、藥(yao)(yao)(yao)用(yong)輔(fu)(fu)(fu)料(liao)(liao)與藥(yao)(yao)(yao)品關(guan)聯審評(ping)審批程序（試(shi)行(xing)(xing)）進行(xing)(xing)申(shen)(shen)報(bao)(bao)。

在關聯審評審批實施的過渡期，新的藥物制劑在申請時，采用的

是已獲得注冊證的藥包材和藥用輔料，若按照DMF資料要求準備

所有材料，是否可以優先審評？

      答：在(zai)(zai)目前實(shi)施(shi)(shi)的藥(yao)(yao)包材藥(yao)(yao)用(yong)(yong)輔(fu)料(liao)(liao)(liao)(liao)與(yu)藥(yao)(yao)品(pin)關聯(lian)審(shen)(shen)評(ping)審(shen)(shen)批管理制(zhi)度(du)中(zhong)，尚(shang)未規(gui)定對藥(yao)(yao)用(yong)(yong)輔(fu)料(liao)(liao)(liao)(liao)進(jin)行DMF資料(liao)(liao)(liao)(liao)備案相關管理要(yao)求，因(yin)此目前國家藥(yao)(yao)品(pin)監管機(ji)構不(bu)單獨接受藥(yao)(yao)用(yong)(yong)輔(fu)料(liao)(liao)(liao)(liao)DMF申報資料(liao)(liao)(liao)(liao)。“公告(gao)(gao)”已由國家總(zong)局于2016年8月10日正(zheng)式發布實(shi)施(shi)(shi)。“公告(gao)(gao)”實(shi)施(shi)(shi)后，目前已經上市的藥(yao)(yao)品(pin)使用(yong)(yong)的藥(yao)(yao)用(yong)(yong)輔(fu)料(liao)(liao)(liao)(liao)，如(ru)果已獲(huo)得批準文號，在(zai)(zai)其他同類制(zhi)劑中(zhong)使用(yong)(yong)時，如(ru)果在(zai)(zai)“公告(gao)(gao)”中(zhong)規(gui)定的實(shi)施(shi)(shi)聯(lian)審(shen)(shen)評(ping)的藥(yao)(yao)用(yong)(yong)輔(fu)料(liao)(liao)(liao)(liao)圍，特(te)別(bie)是(shi)高風險制(zhi)劑用(yong)(yong)輔(fu)料(liao)(liao)(liao)(liao)以及國家總(zong)局根據需(xu)(xu)要(yao)特(te)別(bie)要(yao)求監管的藥(yao)(yao)用(yong)(yong)輔(fu)料(liao)(liao)(liao)(liao)，仍需(xu)(xu)進(jin)行關聯(lian)審(shen)(shen)評(ping)；如(ru)果不(bu)在(zai)(zai)“公告(gao)(gao)”中(zhong)規(gui)定的實(shi)施(shi)(shi)關聯(lian)審(shen)(shen)評(ping)的藥(yao)(yao)用(yong)(yong)輔(fu)料(liao)(liao)(liao)(liao)圍，則無需(xu)(xu)進(jin)行關聯(lian)審(shen)(shen)評(ping)。

已注冊藥品更換藥包材（供應商）、增加備選藥包材（供應商）

如何申報？如何審評？

     答：總局(ju)關于(yu)藥(yao)(yao)(yao)(yao)包(bao)(bao)(bao)材(cai)藥(yao)(yao)(yao)(yao)用(yong)(yong)輔(fu)料(liao)與藥(yao)(yao)(yao)(yao)品(pin)關聯審(shen)評(ping)(ping)審(shen)批(pi)有關事項的(de)(de)(de)公(gong)告(gao)(gao)（2016年第(di)134號）中第(di)五條(tiao)，明(ming)確了藥(yao)(yao)(yao)(yao)品(pin)的(de)(de)(de)藥(yao)(yao)(yao)(yao)物臨床試驗申(shen)請或(huo)生產申(shen)請，應按照公(gong)告(gao)(gao)要(yao)求(qiu)報送資料(liao)。已上(shang)市(shi)的(de)(de)(de)藥(yao)(yao)(yao)(yao)品(pin)變(bian)(bian)(bian)(bian)更(geng)(geng)（更(geng)(geng)換或(huo)增(zeng)加備選(xuan)）藥(yao)(yao)(yao)(yao)包(bao)(bao)(bao)材(cai)，按照藥(yao)(yao)(yao)(yao)品(pin)注冊管理辦法(fa)的(de)(de)(de)要(yao)求(qiu)，應遞交(jiao)藥(yao)(yao)(yao)(yao)品(pin)的(de)(de)(de)補(bu)充(chong)申(shen)請，而補(bu)充(chong)申(shen)請是否適(shi)用(yong)(yong)于(yu)發布的(de)(de)(de)關聯審(shen)評(ping)(ping)公(gong)告(gao)(gao)圍，待(dai)解讀。具體的(de)(de)(de)變(bian)(bian)(bian)(bian)更(geng)(geng)申(shen)報要(yao)求(qiu)，可以參(can)照CDE發布的(de)(de)(de)《已上(shang)市(shi)化學藥(yao)(yao)(yao)(yao)品(pin)變(bian)(bian)(bian)(bian)更(geng)(geng)研究的(de)(de)(de)技術指導原則》中對于(yu)變(bian)(bian)(bian)(bian)更(geng)(geng)藥(yao)(yao)(yao)(yao)包(bao)(bao)(bao)材(cai)Ⅰ、Ⅱ類以及(ji)Ⅲ類變(bian)(bian)(bian)(bian)更(geng)(geng)的(de)(de)(de)不(bu)(bu)同情況開展研究驗證工作，并比(bi)關聯審(shen)評(ping)(ping)公(gong)告(gao)(gao)容(rong)附件1中關于(yu)高風險(xian)(xian)藥(yao)(yao)(yao)(yao)包(bao)(bao)(bao)材(cai)和(he)非高風險(xian)(xian)藥(yao)(yao)(yao)(yao)包(bao)(bao)(bao)材(cai)的(de)(de)(de)分(fen)類，綜合考慮企業變(bian)(bian)(bian)(bian)更(geng)(geng)藥(yao)(yao)(yao)(yao)包(bao)(bao)(bao)材(cai)的(de)(de)(de)風險(xian)(xian)等級和(he)變(bian)(bian)(bian)(bian)更(geng)(geng)分(fen)類要(yao)求(qiu)。總體上(shang)，變(bian)(bian)(bian)(bian)更(geng)(geng)藥(yao)(yao)(yao)(yao)品(pin)的(de)(de)(de)包(bao)(bao)(bao)裝材(cai)料(liao)和(he)容(rong)器(qi)應能對保證產品(pin)質量(liang)和(he)穩定性起到有益的(de)(de)(de)作用(yong)(yong)，或(huo)至少不(bu)(bu)降低(di)其保護作用(yong)(yong)，藥(yao)(yao)(yao)(yao)物和(he)包(bao)(bao)(bao)裝材(cai)料(liao)與容(rong)器(qi)之間不(bu)(bu)得發生不(bu)(bu)良(liang)相互(hu)作用(yong)(yong)。

原進口包材在進口注冊證到期后，原用戶用何文件支持繼續使

用？是否包材生產企業進行資料備案申報即可？

    答：此問題中描述的(de)進口包(bao)材(cai)(cai)注(zhu)(zhu)冊(ce)(ce)證有效(xiao)期(qi)已屆滿(man)的(de)情(qing)況，可以參照總(zong)局(ju)關(guan)(guan)(guan)于(yu)藥(yao)(yao)(yao)包(bao)材(cai)(cai)藥(yao)(yao)(yao)用(yong)輔料與(yu)藥(yao)(yao)(yao)品(pin)(pin)關(guan)(guan)(guan)聯審(shen)評審(shen)批有關(guan)(guan)(guan)事項的(de)公告（2016年第(di)134號）中第(di)五條的(de)規定(ding)。藥(yao)(yao)(yao)包(bao)材(cai)(cai)注(zhu)(zhu)冊(ce)(ce)證在2017年12月(yue)31日前到期(qi)，有效(xiao)期(qi)延續(xu)至2017年12月(yue)31日。2017年12月(yue)31日之(zhi)后(hou)，也可繼續(xu)在原(yuan)藥(yao)(yao)(yao)品(pin)(pin)中使用(yong)。如果原(yuan)藥(yao)(yao)(yao)品(pin)(pin)在2017年12月(yue)31日之(zhi)前遞交(jiao)(jiao)其藥(yao)(yao)(yao)品(pin)(pin)延續(xu)注(zhu)(zhu)冊(ce)(ce)，有效(xiao)期(qi)屆滿(man)的(de)藥(yao)(yao)(yao)包(bao)材(cai)(cai)注(zhu)(zhu)冊(ce)(ce)證可以作為證明(ming)文件；如果原(yuan)藥(yao)(yao)(yao)品(pin)(pin)在2017年12月(yue)31日之(zhi)后(hou)遞交(jiao)(jiao)其藥(yao)(yao)(yao)品(pin)(pin)延續(xu)注(zhu)(zhu)冊(ce)(ce)，依據公告可以繼續(xu)使用(yong)該(gai)藥(yao)(yao)(yao)包(bao)材(cai)(cai)，但屆時無該(gai)包(bao)材(cai)(cai)的(de)證明(ming)文件可用(yong)。建議(yi)藥(yao)(yao)(yao)包(bao)材(cai)(cai)廠商在公告給予的(de)2017年12月(yue)31日過渡期(qi)，考慮(lv)遞交(jiao)(jiao)有效(xiao)期(qi)屆滿(man)的(de)包(bao)材(cai)(cai)品(pin)(pin)種(zhong)的(de)關(guan)(guan)(guan)聯審(shen)評資料。

藥包材與藥品關聯審評如何在時間上保持一致？

     答：按(an)照《公(gong)告》及《關(guan)聯(lian)(lian)(lian)審(shen)評(ping)(ping)程序》規定(ding)：藥(yao)(yao)(yao)包(bao)材在(zai)(zai)與藥(yao)(yao)(yao)物臨床試驗或生產申(shen)(shen)(shen)(shen)請(qing)(qing)關(guan)聯(lian)(lian)(lian)申(shen)(shen)(shen)(shen)報(bao)(bao)時(shi)，藥(yao)(yao)(yao)包(bao)材生產企(qi)業應根(gen)據所關(guan)聯(lian)(lian)(lian)的(de)(de)藥(yao)(yao)(yao)品(pin)注(zhu)(zhu)冊(ce)(ce)(ce)申(shen)(shen)(shen)(shen)請(qing)(qing)的(de)(de)申(shen)(shen)(shen)(shen)請(qing)(qing)人、藥(yao)(yao)(yao)品(pin)名稱和受理(li)號等信息填寫《藥(yao)(yao)(yao)包(bao)材申(shen)(shen)(shen)(shen)報(bao)(bao)表(biao)(biao)》，并向所在(zai)(zai)地省級(ji)食品(pin)藥(yao)(yao)(yao)品(pin)監督管理(li)部門(men)如(ru)實(shi)提交申(shen)(shen)(shen)(shen)報(bao)(bao)資(zi)(zi)料(liao)。而藥(yao)(yao)(yao)品(pin)注(zhu)(zhu)冊(ce)(ce)(ce)申(shen)(shen)(shen)(shen)請(qing)(qing)人在(zai)(zai)提交藥(yao)(yao)(yao)品(pin)注(zhu)(zhu)冊(ce)(ce)(ce)申(shen)(shen)(shen)(shen)請(qing)(qing)時(shi)，在(zai)(zai)藥(yao)(yao)(yao)品(pin)注(zhu)(zhu)冊(ce)(ce)(ce)申(shen)(shen)(shen)(shen)請(qing)(qing)表(biao)(biao)中(zhong)(zhong)“藥(yao)(yao)(yao)包(bao)材來(lai)源(yuan)”項目(mu)中(zhong)(zhong)應注(zhu)(zhu)明全(quan)部關(guan)聯(lian)(lian)(lian)的(de)(de)藥(yao)(yao)(yao)包(bao)材的(de)(de)相關(guan)信息。從程序和時(shi)間上來(lai)說(shuo)，必須是藥(yao)(yao)(yao)品(pin)注(zhu)(zhu)冊(ce)(ce)(ce)申(shen)(shen)(shen)(shen)請(qing)(qing)人先提交申(shen)(shen)(shen)(shen)請(qing)(qing)，獲取受理(li)號后(hou)藥(yao)(yao)(yao)包(bao)材生產企(qi)業憑此受理(li)號提交資(zi)(zi)料(liao)。從技(ji)術要(yao)求來(lai)說(shuo)，后(hou)續(xu)會公(gong)布(bu)具(ju)體(ti)的(de)(de)《申(shen)(shen)(shen)(shen)報(bao)(bao)資(zi)(zi)料(liao)要(yao)求》，藥(yao)(yao)(yao)品(pin)注(zhu)(zhu)冊(ce)(ce)(ce)申(shen)(shen)(shen)(shen)請(qing)(qing)人會根(gen)據風險級(ji)別的(de)(de)要(yao)求選擇(ze)藥(yao)(yao)(yao)包(bao)材并提出相關(guan)要(yao)求，同時(shi)要(yao)求藥(yao)(yao)(yao)包(bao)材企(qi)業按(an)規定(ding)提交相關(guan)信息和資(zi)(zi)料(liao)。此外，涉及的(de)(de)資(zi)(zi)料(liao)（包(bao)括藥(yao)(yao)(yao)物、藥(yao)(yao)(yao)包(bao)材、原輔料(liao)等）在(zai)(zai)藥(yao)(yao)(yao)審(shen)中(zhong)(zhong)心匯總后(hou)才會啟動審(shen)評(ping)(ping)，且目(mu)前藥(yao)(yao)(yao)審(shen)中(zhong)(zhong)心部的(de)(de)具(ju)體(ti)審(shen)評(ping)(ping)程序還未公(gong)開(kai)，所以在(zai)(zai)申(shen)(shen)(shen)(shen)報(bao)(bao)資(zi)(zi)料(liao)的(de)(de)具(ju)體(ti)流(liu)轉、信息傳遞等方面，還不清晰。

如果藥品企業在注冊申請時藥包材和藥用輔料注冊證過期，藥包

材和藥用輔料企業是否要提交關聯審評資

    答：藥包材(cai)批(pi)準證明性(xing)文件有效期屆滿后(hou)，在(zai)2017年12月31日前無需進行再注冊或提交關聯申報資料(liao)，仍可(ke)在(zai)原制劑中使(shi)用。至(zhi)2018年1月1日后(hou)，如(ru)用于其他(ta)藥品的注冊申報，需要提交相關資料(liao)。

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細(xi)胞制(zhi)劑作為含有活細(xi)胞的(de)新(xin)型的(de)藥品(pin)，不僅需要對(dui)細(xi)胞和(he)工藝進行充分的(de)研究(jiu)，還需要對(dui)輔料，包材等進行充分的(de)研究(jiu)。

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