免疫療法是當下腫瘤(liu)治療領域前景的發展方向之一。隨著PD-(L)1等免疫檢查點抑制劑應用范圍逐漸擴大，CAR-T療法研究不斷出現新的進展，CAR-T療法作為有別于傳統藥物的“活藥”，不僅對復發、難治性腫瘤患者表現出了突破性療效，其生產體系和使用場景也有別于普通藥物。鑒于當下生物技術的更新速度，預計CAR-T療法還將帶給市場更多驚喜。

什么是CAR-T療法

想要了(le)解CAR-T，我們首先聊(liao)一聊(liao)普通(tong)T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)是如(ru)何在免疫系統(tong)發揮作用(yong)的。在免疫系統(tong)中，T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)需要借助(zhu)抗原遞呈細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(APC)來殺(sha)死異常(chang)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)。APC表面(mian)有許多用(yong)于識別(bie)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)表面(mian)抗原的MHC(主要組織相(xiang)容性(xing)復合體)分子，等APC識別(bie)到異常(chang)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)之后，MHC就會和T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)受體(TCR)結合，把信號傳遞給T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)。在CD3、CD4和CD8等分子的幫助(zhu)下，T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)才能(neng)終識別(bie)異常(chang)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)并(bing)將(jiang)其殺(sha)死。但是腫瘤(liu)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)卻把自己的這些(xie)“指紋(wen)”給毀了(le)，導致APC細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)就無法識別(bie)它。

CAR-T(嵌合抗(kang)(kang)原受(shou)(shou)體(ti)T細(xi)(xi)(xi)胞)是通過基因改(gai)造技術，讓患者(zhe)T細(xi)(xi)(xi)胞表達嵌合抗(kang)(kang)原受(shou)(shou)體(ti)，使(shi)效(xiao)應T細(xi)(xi)(xi)胞的靶(ba)向性、殺傷(shang)性和(he)持久性均較(jiao)常規(gui)應用的免疫(yi)細(xi)(xi)(xi)胞高，并能克服腫瘤局部免疫(yi)抑(yi)制微環境和(he)打破(po)宿(su)主免疫(yi)耐受(shou)(shou)狀(zhuang)態。

CAR-T的前世今生

嵌合(he)抗(kang)原(yuan)受(shou)體(CARs)是(shi)由一個胞外抗(kang)原(yuan)結合(he)域(通(tong)常是(shi)一個單鏈(lian)抗(kang)體，也可以是(shi)多肽或者其他蛋白質)，一個鉸鏈(lian)區(qu)(促(cu)進抗(kang)原(yuan)受(shou)體與(yu)腫瘤抗(kang)原(yuan)的結合(he))，一個跨膜區(qu)(用來固定CAR)，一個T細胞激活結構(gou)域(CD3 ζ，提供T細胞活化(hua)的信號(hao))以及(ji)一個(ge)或多個(ge)胞(bao)內(nei)共(gong)刺(ci)(ci)激結構域組成(CD28/4-1BB，提供T細(xi)胞(bao)活化的(de)第二信號(hao))。CAR的(de)胞(bao)外(wai)部分用來識別特異性(xing)的(de)腫瘤(liu)抗原，隨后胞(bao)內(nei)信號(hao)域會(hui)刺(ci)(ci)激T細(xi)胞(bao)增殖，并且通過細(xi)胞(bao)溶解(jie)和細(xi)胞(bao)因(yin)子釋(shi)放來消除腫瘤(liu)細(xi)胞(bao)。

歷(li)經十(shi)余年，CAR-T經歷(li)了四(si)代結(jie)構，每(mei)一代結(jie)構都是在各(ge)個細節上突(tu)破，使CAR-T往(wang)更為(wei)(wei)高效、更為(wei)(wei)持久的方向(xiang)發展。

1989年，基于免疫球蛋白樣scFv和FcεRI受體(γ鏈)或CD3復合物(ζ鏈)胞內(nei)結構域融(rong)合的Car-T細(xi)胞被(bei)發展出來。該Car-T細(xi)胞雖然具有(you)激活(huo)T細(xi)胞的能力，但是只含有(you)激活(huo)受體CD3-ζ，無法(fa)*激活(huo)其(qi)活(huo)性。大(da)多數試(shi)驗在細(xi)胞擴增、體內(nei)存活(huo)時間、細(xi)胞因子分泌等(deng)方面存在不足，治(zhi)療(liao)效果不明顯(xian)。

2010年，在代(dai)的基礎上，第(di)二代(dai)CAR引入一個(ge)共刺激受體(ti)結構域(包(bao)括CD28、4-1BB、DAP10等)，CD28對提高初始T細胞獲得(de)持久的體(ti)外增殖和(he)較(jiao)強的細胞因子分(fen)泌非常(chang)重要，在(zai)臨(lin)床試(shi)驗(yan)中顯著改善了(le)CAR-T免(mian)疫活性激活的問題，并提高了(le)其作用持久性。

2012年，以逆轉錄病毒為載(zai)體構(gou)(gou)建了第三代CAR-T細胞，第三代CAR則包含(han)兩個共(gong)刺激結(jie)構(gou)(gou)域(yu)，一個為CD28或4-1BB，另一個為OX40、CD28或4-1BB。相比于二代CAR，雖(sui)然在一些(xie)前(qian)臨(lin)床(chuang)試驗數據中表(biao)現出(chu)更強更持久(jiu)的(de)作用活性，但(dan)也有報道(dao)指出(chu)，三代CAR可能會造成(cheng)T細胞刺激閾值的(de)降低，引起信(xin)號泄露，可能誘發細胞因子(zi)過(guo)量釋(shi)放(fang)。

第(di)四代Car-T細胞(bao)，在(zai)(zai)保留了第(di)三代兩個(ge)共(gong)刺激和激活(huo)信號的基(ji)礎上，還(huan)進一(yi)步引入了分泌細胞(bao)因子(主要是IL-12)的基(ji)因，被稱為TRUCK T細胞(bao)(T cell redirected for universal cytokine-mediated killing)。TRUCKs還(huan)可以(yi)用于病毒感染、代謝病與自身(shen)免(mian)疫病等(deng)領域(yu)。目前，四代CAR-T療(liao)法已經在(zai)(zai)包括神經母(mu)細胞(bao)瘤在(zai)(zai)內的實體瘤治療(liao)的臨(lin)床試驗中(zhong)開展。

然而，對目前來說，第三、四代Car-T細胞發展仍未完善，仍有諸多問題有待解決，第二代Car-T細胞對于血液惡性腫瘤具有很好的療效，是Car-T領域的主流。

CAR-T細胞的制備及臨床應用流程

>分離：從癌(ai)癥病人身上分離免疫T細胞

>修飾：用(yong)基因工(gong)程技術(shu)給T細(xi)胞(bao)加入一(yi)個(ge)能識別(bie)腫瘤細(xi)胞(bao)并且同時激活T細(xi)胞(bao)的嵌(qian)合抗體，也即制(zhi)備CAR-T

>擴增：體(ti)外(wai)培養，大量擴增CAR-T。一(yi)般(ban)一(yi)個病人需要幾十億(yi)，乃至(zhi)上百(bai)億(yi)個CAR-T（體(ti)型越大，需要細胞(bao)越多）

>回輸：把擴增好的CAR-T細胞回輸到病人體(ti)內

>監控：嚴密監護病(bing)人，尤其是控制前(qian)幾天身體的劇烈(lie)反應

Car-T細胞療法是(shi)當今火熱的(de)免(mian)疫(yi)療(liao)法(fa)(fa)之(zhi)一(yi)，雖然(ran)它對血(xue)液惡性腫(zhong)瘤(liu)(liu)具(ju)有很(hen)*的(de)效果，但(dan)是(shi)該(gai)療(liao)法(fa)(fa)的(de)缺點(dian)也很(hen)明顯。Car-T細胞療(liao)法(fa)(fa)目前針(zhen)對的(de)是(shi)血(xue)液腫(zhong)瘤(liu)(liu)，對實體瘤(liu)(liu)仍然(ran)束手無策(ce)，而大多腫(zhong)瘤(liu)(liu)卻是(shi)實體瘤(liu)(liu)，好在第四代Car-T細胞療(liao)法(fa)(fa)已有針(zhen)對實體瘤(liu)(liu)的(de)實驗，但(dan)上市之(zhi)路(lu)依然(ran)漫(man)漫(man)。

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